中枢神经系统(CNS)肿瘤是儿童常见的肿瘤，约占所有儿童肿瘤的26%，放射治疗(RT)是儿童CNS肿瘤的重要治疗手段。RT后脑干毒性损伤是一种罕见且严重的并发症，根据圣裘德儿童研究医院对不同儿童人群研究系列的调查，光子放疗后患者脑干坏死的5年发病率为3.7%(2.2%-8.6%)。导致脑干损伤的因素包括放疗的剂量、照射体积和放疗技术、患者年龄、幕下肿瘤位置、手术切除范围、高剂量化疗以及干细胞移植等。髓母细胞瘤、室管膜瘤、低级别胶质瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤(ATRT)等是经常发生在后颅窝的肿瘤，鉴于其解剖位置靠近脑干，这些肿瘤的放射治疗对于临床专家来说是很大的挑战。那么，类似的患者进行治疗时，在相同剂量的条件下，质子治疗(PBT)会比光子放疗导致更高的脑干毒性吗?近日，美国Upadhyay等对儿童脑肿瘤患者PBT后脑干损伤的风险进行了深入的研究和探讨，研究结果发表在Neuro- Oncology上。

材料和方法

研究对象为2007-2019年间在MD Anderson质子治疗中心接受治疗的468名21岁以下脑肿瘤患者，幕上肿瘤和弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)患者被排除在外。患者RT的中位年龄为6.3岁(0.2-18.6岁)，整个队列的中位随访时间为40个月(1-152个月)。

症状性脑干损伤(SBI)被定义为任何新发或进行性颅神经病变(V-VII或IX-XII)、延髓无力、共济失调、肌萎缩和/或运动无力，并伴有脑干内相应的放射学异常，且没有任何疾病进展的证据。

结果

患者5年无进展生存(PFS)率和5年总生存(OS)率分别为67.2%和79.6%。15例患者出现SBI，粗发病率为3.2%。RT后SBI的中位时间为4个月(1-6个月)。在7例、5例、1例和2例患者中分别观察到2级、3级、4级和5级脑干损伤，3级或更高级SBI的发生率为1.7%。髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤和非典型畸胎样横纹肌样瘤(ATRT)中发生SBI的患者比例分别为1%、2.6%、5.8%和11.6%。11例原发性DIPG脑干胶质瘤中，没有发生SBI，3例发生ARC(Asymptomaticradiographic changes，无症状影像学改变)。 SBI最常见的症状是共济失调、口齿不清、第六脑神经麻痹和延髓麻痹。

所有SBI患者需要类固醇治疗1-5个月，更高级别损伤患者接受了贝伐单抗(n=7)和/或高压氧治疗(n=2)。最后一次随访时，15名患者中有12名患者的症状已经缓解，平均缓解时间为诊断后12周(6-20周)。2名患者死于与SBI相关的呼吸道并发症，这2名患者均<3岁，患有幕下肿瘤。51名患者(10.9%)在脑干内出现ARC，最常见的表现是T2flair增加、局灶性增强和脑软化。多数ARC是短暂的，并随着时间的推移而消失，不需要使用类固醇或任何其他干预措施。

在单变量分析中，研究者发现年龄≤3岁、女性、ATRT组织学、RT前大剂量化疗和干细胞治疗以及非CSI(全脑全脊髓照射)放疗与较高的SBI风险相关。

值得注意的是，2014年起，MDAnderson质子治疗中心开始使用严格的脑干剂量限制(Dmax≤57 Gy，Dmean≤52.4 Gy , V54≤10%)。与2014年之前相比，2014年之后接受治疗的患者的V52-V60显著降低，SBI的比例从4.4%(2007-2013，n=275)下降到1.5%(2014-2019，n=293)(P=0.089)。同时，研究观察到2014年之前和2014年之后接受质子治疗的患者的生存率相似。

结论

质子治疗是一种先进的放射治疗方法，展现出对正常组织优越的保护功能，质子治疗的出现改变了儿童脑肿瘤的治疗格局。越来越多的证据表明，质子治疗对患者的晚期副作用如神经认知功能下降、内分泌异常、继发性恶性肿瘤等方面较小，可以改善患者的生活质量。与此同时，与质子治疗相关的生物学差异和质子束远端边缘的范围不确定性成为临床肿瘤专家关注的问题。

这是迄今为止评估PBT治疗儿童脑肿瘤患者后SBI风险的最大研究队列，研究结果表明，与光子放疗相比，儿童脑肿瘤患者PBT后发生SBI的风险较低(3.2%)，≥3级毒性的发生率仅为1.7%，且大部分是短暂的，80%的患者症状最终可以得到缓解。采用严格的脑干剂量限制后，风险则进一步降低(1.5%)。对于年龄≤3岁的患者，减轻脑干毒性的其他可行方法是减少处方剂量、减少脑干附近的临床靶体积(CTV)边缘，并尽可能延迟放疗时间。考虑到与质子治疗相关的线性能量传递(LET)变异性和生物学差异，特别是随着调强质子治疗技术(IMPT)越来越多的临床应用，未来有必要对质子治疗中脑干限制剂量进行更进一步的研究与讨论。

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参考文献：1. Upadhyay R, Liao K, Grosshans DR, et, al. Quantifying the risk and dosimetric variables of symptomatic brainstem injury after proton beam radiation in pediatric brain tumors. Neuro Oncol. 2022 Sep 1;24(9):1571-1581.

2. Indelicato DJ. No question: Proton therapy is safe. Neuro Oncol. 2022 Sep 1;24(9):1582-1583.