《European Radiology》杂志. 2023 年7月 27日在线发表复旦大学附属华山医院的Xuanxuan Li  , Yiping Lu , Li Liu  ,等撰写的《使用机器学习方法预测伽玛刀放射外科肿治疗脑膜瘤后肿瘤周围脑水肿的发生多中心研究。Predicting peritumoral edema development after gamma knife radiosurgery of meningiomas using machine learning methods: a multicenter study》（doi: 10.1007/s00330-023-09955-9.）。

目的:

脑水肿是伽玛刀放射外科(GKS)治疗脑膜瘤的并发症，导致各种后果。本研究的目的是构建基于影像组学的机器学习模型来预测GKS治疗后脑水肿的发展。

脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤，占所有原发颅内肿瘤的13-26%。虽然大多数是良性的，但由于难以完全切除，它们经常复发。立体定向放射外科(SRS)已成为脑膜瘤的一种有价值的主要或辅助治疗方法，可长期抑制肿瘤生长并预防症状恶化。5 - 10年的局部肿瘤控制率为87-99.4%。伽玛刀放射外科(GKS)是应用最广泛的SRS治疗方法。虽然GKS是一种推荐的手术，但据报道，放射性脑水肿的风险范围很广，从2%到50%不等。在GKS治疗后脑水肿的患者中，40-63%有头痛、恶心、呕吐、共济失调、癫痫发作或局部神经系统症状。这些症状可能需要类固醇治疗，甚至20-58%的患者接受切除术。因此，有迫切的需要预测GKS后水肿发展的风险，并协助适当的治疗决策(手术、GKS和观察)。

潜在的预测因素已被广泛研究。然而，到目前为止，还没有易于使用的工具来预测风险。近年来，影像组学在揭示影像组学图像与医疗结果之间的预测或预后关联方面显示出了良好的潜力。机器学习(ML)可以处理高维问题，并且有几种方法已被证明在分析时间到事件数据方面是有效的。随机生存森林(Random survival forest, RSF)是一种非参数机器学习方法，通过对独立于模型假设的生存数据的分类树进行装袋构建集成估计。DeepSurv是一种Cox深度神经网络方法，采用与Cox比例风险(CPH)模型相同的结构，但使用最先进的神经网络来评估风险。虽然有少数研究证实了RSF和DeepSurv在多个领域的良好表现，但尚未有在GKS治疗后脑水肿预测中的应用的报道。

本多中心研究旨在探讨RSF和DeepSurv在GKS治疗前（pre-GKS）磁共振成像中的影像组学分析，通过内部和外部验证找到最佳模型，并构建nomogram作为实用工具。

方法:

共纳入445例在我院接受GKS治疗的脑膜瘤患者，并将其分为训练和内部验证数据集(8:2)。来自多中心数据的150例病例被纳入外部验证数据集。在每个病例中，从每个预处理MRI序列(对比增强T1WI、T2WI和ADC图)中提取1132个影像组学特征。同时生成了9个临床特征和8个语义特征。利用训练数据集开发了19个随机生存森林(RSF)和19个神经网络(DeepSurv)模型，这些模型具有影像组学、临床和语义特征的不同组合，并通过内部和外部验证进行了评估。在外部验证中获得最高c指数的模型得到了一个诺莫图（nomogram）。

这是一项回顾性研究。获得了机构伦理审查委员会(IRB)的批准，并放弃了书面知情同意。示意图的工作流程如图1所示。

在这项多中心研究中，患者从A(上海伽玛医院)、B(淄博万杰肿瘤医院)、C(北京天坛医院)三个机构取得。样本量是根据完整的MRI序列和足够的随访时间的可用数据范围确定的。A机构2015年1月至2017年12月因脑膜瘤接受GKS治疗的主要队列随机分为训练数据集和内部验证数据集，比例为8:2。A机构2018年接受GKS的队列，以及B机构和C机构的队列作为外部验证数据集。纳入标准如下:(1)颅内脑膜瘤行GKS的患者;(2)单一病变;(3)采用类似序列方案的GKS治疗前MRI，包括对比增强T1加权图像(CE-T1WI)、T2加权图像(T2WI)和弥散加权成像(DWI);(4)至少一组随访MRI图像，包括T2WI。排除标准包括:(1)治疗前或随访MRI图像不完整(机构A: n = 1018，机构B: n = 17，机构C: n = 37);(2)明显的运动伪影(机构A n = 19，机构B n = 3，机构C n = 2);(3)不可分割病变(机构A: n= 9，机构B: n= 1，机构C: n=0);临床资料不完整(机构A: n = 40，机构B: n = 21，机构C: n = 11)。记录以下临床特征:性别、年龄、病变体积、边缘剂量、最大剂量、等中心数、等剂量曲线、既往手术、分型(包括单分和多分)。

所有患者均使用Leksell伽玛刀(Elekta)进行GKS治疗。治疗由神经外科医生根据先前发表的方案进行计划。所有患者在GKS治疗前都进行了MRI扫描(参数:补充表1)，然后根据神经外科医生的建议至少每6-12个月进行一次MRI随访。终点是MRI显示GKS治疗后水肿发展的影像学证据。脑水肿在T2WI上被定义为肿瘤周围的高强度。新发生的水肿和治疗前水肿的进展情况均包括在内。后者定义为水肿体积增加25%。失访、切除或死亡的患者在最后一次随访MRI中被删除。肿瘤消退/进展定义为肿瘤体积减小/增大分别大于25%，稳定在±25%以内。

结果:

所有模型在两个验证数据集上均成功验证。结合临床、语义和ADC影像组学特征的RSF模型在内部验证中的c -指数为0.861 (95% CI: 0.748-0.975)，在外部验证中的c -指数为0.780 (95% CI: 0.673-0.887)，获得了最佳性能。它有效地将高风险和低风险病例分层。基于预测风险的nomogram可提供个性化预测，C-index为0.962 (95%CI: 0.951 - 0.973)，且校正结果令人满意。

讨论：

在这项多中心研究中，共有94例患者(15.8%)出现GKS治疗后脑水肿发展，其中近一半患者有症状(43/ 94,45.74%)，部分患者不得不进行手术切除(13/ 43,30.2%)。一种实用的无创工具来预测GKS治疗后脑水肿的风险将对治疗决策和咨询非常有帮助。在本研究中，结合临床、语义和ADC影像组学特征的RSF模型在内部验证中的c指数为0.861，在外部验证中的C指数为0.78，优于其他模型。基于预测风险的模态图实现了个性化预测，并具有满意的判别和校准。

以往的研究发现脑膜瘤患者GKS治疗后脑水肿与多种危险因素相关，包括较大的治疗剂量、较大的肿瘤大小、非颅底(尤其是矢状窦旁)位置以及存在治疗前脑水肿[a greater therapeutic dose, greater tumor size, non-skull base (particularly parasagittal) location, and the presence of pre-treatment edema]。除了这些特点外，影像组学也被纳入其中，提供了人类视觉无法获得的丰富定量信息。在先前的研究中，CPH模型被频繁使用，但CPH更多是为预后因素识别而不是实际预测而设计的，并且无法应对高通量影像组学特征。因此，首次采用ML方法预测GKS治疗后水肿。RSF模型3- CSCADC能够有效地对高危和低危患者进行分层。

根据欧洲神经肿瘤协会(EANO)脑膜瘤指南，SRS治疗后5年每年进行一次MRI随访就足够了，之后每两年进行一次随访。在我们的研究中，训练集中脑水肿的中位发病时间为237天，这表明脑水肿很可能比推荐的第一次随访时间更早发生。我们的模型与nomogram提供了一个累计概率的水肿发展单独沿时间轴。对于预测风险较高的患者，应缩短随访间隔，以确保及时干预。我们设想这种非侵袭性和成本效益的工具将促进脑膜瘤治疗的个体化医疗。

关于脑水肿的机制已经提出了几种假设。人们普遍认为脑水肿本质上是血管源性的，而不是细胞毒性的。一些研究人员认为，当肿瘤-脑接触界面完好时，不会发生脑水肿。如果肿瘤或GKS治疗的生长破坏了接触界面，肿瘤产生的促水肿因子和血管外液体可扩散到脑组织，引起脑水肿。这就解释了为什么一些脑膜瘤患者在自然过程中会出现脑水肿，以及GKS如何加剧了这种情况。治疗前脑水肿是GKS治疗后水肿最重要的预测因素(补充表4)。这一发现与一些研究结果相呼应，但也有一些研究结果相反。基于上述假设，有治疗前脑水肿的肿瘤在GKS治疗前可能出现肿瘤-脑接触中断;因此，与界面完好的患者相比，这些患者更容易发生脑水肿（Based on the above-mentioned hypothesis, tumors with pretreatment edema are likely to experience a disrupted tumor-brain contact before GKS; thus, increased edema is more likely to occur in these patients than in those with an intact interface）。

年龄排在第二位，老年患者风险更高(>42岁，图3C)。另一项研究也发现年龄是一个重要的危险因素。对脑白质微结构的研究表明，在衰老过程中，轴突和髓鞘发生退化，皮层神经元也丢失。我们推测这些变化导致屏障程度降低，从而促进间质液体扩散。老年患者在选择GKS治疗时应更加谨慎，尽量减少生活质量下降。ADC - GLCM-平方和的重要性排名第三，代表了最重要的影像组学特征。ADC图测量细胞外水扩散率。与T1wi和T2wi相比，ADC更适合定量分析，因为图像强度与物理量有关。已有研究证实ADC影像组学在脑膜瘤的鉴别诊断、分级和分型中的应用。据报道，WHO II/III级脑膜瘤的ADC值低于WHO I级脑膜瘤，并且在不同的组织学亚型中存在差异。脑膜瘤的瘤周脑水肿体积与肿瘤ADC也有相关性。平方和测量的是相邻强度对相对于平均强度的分布，反映强度分布的偏差，从而反映组织内的空间异质性。ADC图中平方和较高的病例风险较高，表明异质性是GKS治疗后脑水肿的有利因素。第一种假说认为，异质成分通常表明钙化、囊肿形成或坏死，与恶性组织学相关。我们的分析发现，WHO II/III级病例的风险明显高于I级病例。这可以解释为恶性脑膜瘤的侵袭性，它倾向于破坏脑瘤界面。第二种假说涉及血管系统的异质性。众所周知，血管生成和缺氧相关因子，包括血管内皮生长因子(VEGF)和血管通透因子(VPF)增加血管通透性，使内皮紧密连接打开，从而增加脑水肿。另一方面，它们是脑膜瘤新生血管生成的重要因素。这些因素的不均匀分布导致单个脑膜瘤的区域异质性。因此，我们假设影像组学参数通过揭示由不同VEGF/VPF分布引起的血管异质性作为内在属性来预测脑水肿。

我们的研究也有一些局限性。首先，在随访MRI中确定水肿发展的发病时间，这比实际发病时间晚。因此，我们观察到的脑水肿时间有不同程度的延迟。其次，由于只有一部分患者具有WHO分级数据，因此未将其作为特征纳入。采用WHO分级的分层模型可能效果更好，未来应进一步构建。此外，预测GKS治疗后症状性脑水肿可能被认为更有价值。然而，无症状者可能在某个阶段出现症状，我们的模型被认为更具普遍性。未来的前瞻性研究有望集中在症状性脑水肿方面。

结论:

该带诺莫图（nomogram ）RSF模型可作为一种无创且经济有效的预测GKS治疗脑膜瘤后脑水肿风险的工具，有助于脑膜瘤治疗的个性化决策。

综上所述，考虑到传统序列的优异性能和方便获取，RSF模型整合了临床、语义和ADC影像组学特征，是预测脑膜瘤GKS治疗后脑水肿的潜在工具。这种带有nomogram模型可以作为一种方便的、无创的、具有成本效益的工具来帮助更好地咨询风险、适当的个体治疗决策和定制的随访计划。

临床相关性声明:本研究建立的带有nomogram RSF模型为脑膜瘤患者提供了一种方便、无创、成本效益高的工具，可以帮助患者更好地咨询风险、做出适当的个体治疗决定和定制随访计划。

重点:

•建立机器学习模型来预测脑膜瘤GKS治疗后水肿。具有临床、语义和ADC影像组学特征的随机生存森林模型取得了优异的效果。

•基于预测风险的nomogram提供了个性化的预测，其c指数为0.962 (95%CI: 0.951-0.973)，校准结果令人满意，并显示出有助于更好的咨询、适当的治疗决策和定制的随访计划的潜力。

•鉴于传统序列的优异性能和方便获取，我们设想这种非侵袭性和成本效益的工具将促进脑膜瘤治疗的个性化医疗。